脂質體藥物凍干（一）

脂質體是由脂質雙分子層組成的、內部為水相的閉合囊泡，具有生物膜的功能和特性。自20世紀60 年代中期被命名以來，在推動生物膜的研究進展中，起著非常重要的作用，進入20世紀70 年代，它開始作為藥物等多種分子的載休，嘗試用做臨床診斷、治療的研究。20世紀80年代它進人了新型的生物工程領域，給市場提供了實用的脂質體產品。近20年來,對載藥脂質體在藥物傳遞系統中的研究有了較迅速的發展，已將脂質體用做抗癌藥物的靶向載體，皮膚局部給藥的載體，以及用做化妝品的添加劑。

也有人稱脂質體為類脂小球或液晶微囊。類脂雙分子層厚度約4nm。根據脂質體所包含類脂質雙分子層的層數，脂質體可分為單室脂質體和多室脂質體。含有單一雙分子層的泡囊稱為單室脂質體或小單室脂質體，粒徑約 0.02～0.08μm；大單室脂質體為單層大泡囊，粒徑在0.1～1μm之間；含有多層雙分子層的泡囊稱為多室脂質體，粒徑在1～5μm之間。

液態的脂質體是一種混懸液乳劑，在貯存過程中可能發生化學和物理的變化，如磷脂會氧化和水解，生成短鏈的磷脂，并在膜中形成具有溶解性的衍生物；同時由于溫度、光線等影響產生乳析、凝聚、融合、粒徑變大等現象。為了延長貯存期，使脂質體物理、化學穩定性增加，可用冷凍干燥方法，把脂質體懸浮液制成凍干品。

1978年 Vanleberghe 等報道采用冷凍干燥法提高脂質體的貯存穩定性。制成凍干脂質體可顯著降低磷脂和藥物的水解和氧化速度，同時，凍干保護劑也保持了脂質體膜結構的完整性，克服脂質體聚集、融合及藥物滲漏等不穩定因素，顯著提高貯存穩定性。目前，該法已成為較有前途的改善脂質體制劑長期穩定性的方法之一。脂質體冷凍干燥包括3個過程，即預凍、初步干燥及二次干燥。凍干脂質體可直接作為固體劑型如噴霧劑使用，也可用水或其他適宜溶媒水化重建成脂質體混懸液后使用。但預凍、干燥和復水等過程均不利于脂質體結構和功能的穩定。在凍干過程中，冰晶的形成、滲透壓的改變、相分離及相轉變等因素均可導致脂質體膜折疊、融合、破裂及藥物滲漏。如在凍干前加人適宜的凍干保護劑，采用適當的工藝，則可大大減輕甚至消除凍干對脂質體的破壞，復水后脂質體的形態、粒徑及包封率等均無顯著變化。

脂質體在冷凍干燥過程中損傷是不可避免的，特別在凍結過程中，冰晶的生長將損傷脂質體囊泡，從而影響凍干脂質體的質量。為了提高凍干品的質量，首先必須減少凍結過程中的冷凍損傷。一般而言，脂質體只有當懸浮物凍結在水的玻璃相中時，才能被凍結而不損壞。這要求加入凍干保護劑，例如甘露醇、葡聚糖、海藻糖等；還要求快速凍結 (例如用液氮以10℃/min 的速度降溫)。